Медикаментозная терапия нарушений липидного обмена

Медикаментозную терапию ДЛП следует начинать у лиц с высоким и очень высоким риском смертельного исхода от ССЗ одновременно с немедикаментозными мерами профилактики; I (А). У больных с умеренным и низким риском можно ограничиться назначением немедикаментозной терапии с последующими визитами пациента 1 раз в год.

Однако при отсутствии эффекта от немедикаментозной терапии для достижения целевых уровней липидов необходимо рассмотреть возможность назначения медикаментозных липид-коррегирующих средств.
К медикаментозным средствам, влияющим на липидный обмен, относятся: ингибиторы ГМГ-КоАредуктазы(статины); ингибитор абсорбции ХС в кишечнике (эзетимиб); СЖК (ионно-обменные смолы); производные фиброевой кислоты (фибраты); НК (ниацин); ы-3 ПНЖК. Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (статины)
В настоящее время статины являются наиболее распространенными препаратами в лечении ГЛП Па, IIb, III типов. В рандомизированных, клинических исследованиях была показана их высокая эффективность по снижению ОХС и ХС ЛНП: 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), WOSCOPS (West Of Scotland COronary Prevention Study), AF CAPS/ TexCAPS (Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study), LIPID (Longterm Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease), CARE (Cholesterol And Recurrent Events), HPS (Heart Protection Study). В этих же исследованиях наблюдали снижение сердечно-сосудистой, а в некоторых— общей смертности.
В современных исследованиях с использованием аторвастатина и розувастатина была продемонстрирована возможность стабилизации — REVERSAL (Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering) и обратного развития — ASTEROID (A Study To evaluate the Effect of Rosuvastatin On Intravascular ultrasound-Derived coronary atheroma burden) атеросклеротических бляшек в КА.

Результаты клинических исследований стати- нов последних лет продемонстрировали их эффективность и безопасность у больных АГ, СД 2 типа, ОКС.
В настоящее время на фармацевтическом рынке России имеются все препараты группы статинов: ловастатин, симвастатин, правастатин, флуваста- тин, аторвастатин, розувастатин. Первые статины (ловастатин, симвастатин и правастатин) были выделены из культуры грибов Aspergillus terrens; флувастатин, аторвастатин, розувастатин -синтетические препараты. Статины различаются по своим физико-химическим и фармакологическим свойствам: симвастатин и ловастатин — более ли- пофильны; аторвастатин, розувастатин и правас- татин — менее липофильны; флувастатин — относительно липофилен. Эти свойства обеспечивают различную проходимость препаратов через клеточные мембраны, в частности печеночных и мышечных клеток. Период полувыведения большинства статинов колеблется в пределах 2-3 часов, за исключением аторвастатина и розувастатина, период полувыведения которых превышает 12 часов, что, вероятно, объясняет их более высокую гипо- липидемическую активность. С учетом этих различий врач может выбирать статин в зависимости от уровня липидов и сопутствующей патологии.
Механизм действия. Все статины являются ингибиторами ЕМЕ-КоА редуктазы, основного фермента ранней стадии синтеза ХС. В результате развивающегося дефицита внутриклеточного ХС, печеночная клетка увеличивает количество специфических рецепторов на своей мембране, которые связывают ХС ЛНП и таким образом снижают его концентрацию в крови. Наряду с гиполипиде- мическим действием, статины обладают плейот- ропными (нелипидными) эффектами, которые реализуются в улучшении функции эндотелия, подавлении воспаления в сосудистой стенке, снижении агрегации тромбоцитов и пролиферативной активности ГМК, ряде других свойств, механизм которых недостаточно изучен.
Назначение и дозировка. Как правило,статины назначают однократно, обычно перед сном, ввиду того что синтез ХС наиболее интенсивно происходит в ночное время. Аторвастатин, розувастатин можно применять в любое время суток. Однако при назначении высокой дозы ее можно разбить на два приема (утро и вечер). Все статины производятся и применяются в таблетиро-ванной форме. Ниже приведены некоторые особенности каждого из статинов:
Ловастатин — первый из статинов, разрешенный к клиническому применению FDA в 1987г. Доказательная база препарата — американское исследование AF/Tex CAPS по первичной профилактике
ИБС, в результате которого к концу 5-летнего периода риск ССО у лиц, принимавших препарат, снизился на 36% по сравнению с группой плацебо.
Начальная доза ловастатина 20 мг назначается один раз в сутки сразу после ужина. Целевой уровень ХС ЛНП в большинстве случаев удается достичь при назначении 40 мг/сут. В настоящее время ловастатин в РФ практически не применяется, ввиду появления более современных статинов.
Симвастатин по своей эквивалентной активности вдвое сильнее ловастатина, т. е. прием 10 мг/ сут. симвастатинадаеттакое же снижение ХС ЛНП, как прием 20 мг/сут. ловастатина. Доказательная база — исследования 4S, HPS, AtoZ (Aggrastat-to- Zocor Trial); все они — по вторичной профилактике, в них частота снижения ССО по сравнению с плацебо колебалась от 28% до 42% в зависимости от категории риска больных, включенных в исследование. У больных ИБС с высоким уровнем ХС применение симвастатина сопровождалось снижением смертности от всех причин. Начальная доза симвастатина 20 мг/сут. назначается 1 раз в день. В соответствии с результатами исследования HPS доза в 40 мг/сут. является оптимальной для достижения целевого уровня ХС ЛНП и снижения риска ССО в большинстве случаев. Максимальная доза симвастатина 80 мг/сут. на практике применяется редко ввиду высокого риска осложнений: повышение печеночных ферментов, миопа-тия и рабдомиолиз.
Правастатин. В отличие от первых двух ста- тинов, правастатин действует непосредственно в активной форме, являясь проле-карством. Доказательная база правастатина включает в себя исследования WOSCOPS, LIPID, CARE, PROSPER (PROspective Study of Pravaststin in the Elderly at Risk) и ряд других, в которых была показана эффективность препарата в снижении ССО в среднем на 30%. Назначается в дозе 20-40 мг/сут. в любое время дня. В дозе 80 мг/сут. не изучен и обычно не используется.
Флувастатин — первый синтетический ста- тин. Доказательная база — исследования LCAS (Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study), FLARE (FLuvastatin Angioplasty Restenosis trial), LIPS (Lescol Intervention Prevention Study). В исследовании FLARE, цель которого — оценка влияния флувастатина на частоту рестенозов после коронарной ангиопластики, было показано, что препарат не снижает частоту рестенозов, но предупреждает развитие ССО, таких как ИМ, ВС и НС. Назначается в дозе 20-40 мг/сут., но чаще в форме замедленного высвобождения 80 мг один раз в сутки.
С учетом особенностей фармакокинети-ки (высокая селективность действия в печени и мета
болизм через изоформу 2С9 цитох-рома Р-450), флувастатин назначают больным после трансплантации органов, получающим цитостатики. Исследование ALERT (Assessment of Lescol in Renal Transplantion) продемонстрировало, уменьшение риска сердечно-сосудистой смерти на 38% после трансплантации почки у больных, принимавших флувастатин, а также у пациентов с нефротическим синдромом и в случаях комбинированной терапии с фибратами.
Аторвастатин — синтетический статин третьей генерации. По свой эквивалентной эффективности он вдвое превосходит сим-вастатин и в большей степени флувастатин. Доказательная база включает в себя исследования по агрессивной липид-снижаю- щей терапии, в которых аторвастатин в дозе 80 мг/ сут. сравнивали с другими статина-ми, назначаемыми в обычных терапевтических дозах: MIRACLE (Myocardial Ischaemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering), PROVE-IT LIMI22 (PRavastatin
Or AtorVastatin Evaluation and Infection Therapy- Thrombolisis In Myocardial Infarction 22), REVERSAL, IDEAL (Incremental Dectease in Endipoints through Aggressive Lipid lowering). Эти исследования показали эффективность агрессивной липид-снижа-юшей терапии в сравнении со стандартной терапией и послужили основанием для введения новых, более низких целевых уровней ХС ЛНП у больных с высоким и очень высоким риском развития ССО.
В исследовании GREACE (GREek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation Study) атор- вастатин в дозе 20 мг/ сут позволял достичь целевого уровня ХС ЛНП у 95% пациентов с ИБС, что сопровождалось снижением смерти от коронарных событий на 47%.

В двух исследованиях ASCOT- LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), CARDS (Collaborative AtoRvastatin Diabetes Study) аторвастатин назначали в минимальной дозе 10 мг/сут: в первом исследовании больным умеренной АЕ, во втором — СД и наличием одного дополнительного OR В обоих случаях наблюдали существенное (gt; 30%) снижение основных ССО: ИМ, МИ, ВС, стенокардии. Эти исследования подтвердили целесообразность лечения аторвастатином в дозе 10 мг/сут. больных умеренно выраженной АЕ и с легкой формой течения СД 2 типа I (В).
Аторвастатин назначают в дозе 10-20 мг/сут. При отсутствии эффекта, для достижения целевого уровня, дозу можно увеличить до 40 мг/сут. Больным с О КС или относящимся к категории очень высокого риска (таблица 6), исходя из результатов исследований по «агрессивной» липид- снижающей терапии, аторвастатин рекомендуется назначать в дозе 80 мг/сут.; I (А).
Розувастатин — препарат, который по своей эквивалентной эффективности превосходит аторвас- татин. В настоящее время близится к завершению серия клинических исследований розувастатина под названием GALAXY (The Rosuvastatin GALAXY Programme is a comprehensive, long-term and evolving global research initiative). В качестве завершенных можно назвать исследования STELLAR (Statin Therapies for Elevated Lipid Levels compared Across doses to Rosuvastatin), MERCURY I, П (Measuring Effective Reduction in Cholesterol Using Rosuvastatin TerapY I, II), в которых сравнивали эффективность розувастатина с другими статина-ми, ASTEROID — изучение регрессии коронарного атеросклероза при назначении розувастатина в дозе 40 мг/сут., METEOR (Measuring Effects on intima media Trickness: an Evaluation Of Rosuvastatin), в котором оценивали влияние розувастатина в дозе 40 мг/сут. на ТИМ в церебральных артериях и EXPLORER (Examination of Petential Lipid Modifying effects Of Rosuvastatin in combination with Ezetimibe versus Rosuvastatin alone) с оценкой комбинации розувастатина 40 мг/ сут. с эзетимибом. Ожидаются результаты широкомасштабных, клинических исследований розувас- татина JUPITER (Justification for the Use of statins in Primary prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin), CORONA (Controlled Rosuvastatin multinational study in heart failure), AURORA (A study to evaluate the Use of Rosuvastatin in subjects
On Regular haemodialysis: an assessment of survival and cardiovascular events) по влиянию лечения этим препаратом на сердечно-сосудистую и общую смертность в особых популяциях больных: пациенты с высоким уровнем СРБ, с тяжелой ХСН иХПН.
Однако уже до их окончания розувастатин применяют в повседневной клинической практике. Его назначают в дозе 5-10 мг/сут.; максимальная доза составляет 40 мг/сут., которая используется, главным образом, у больных с тяжелым течением СГХС.
Общие замечания по назначению статинов. К назначению максимальной суточной дозы статинов обычно прибегают в случаях, когда пациент относится к категории очень высокого риска развития атеросклероза и/или у него высокие уровни ОХС и ХС ЛНП. По данным завершенных клинических исследований, прием статина в высокой дозе связан с более частым развитием побочных эффектов (ги- перферментемия, миопатия, рабдомиолиз).
Статины снижают ХС ЛНП на 20-60%, ТГ на 1020% и повышают уровень ХС ЛВП на 5-15%. Длительное применение статинов (не менее 5 лет), уменьшает частоту осложнений от ИБС и других ССЗ на 25-40%. Максимальный гиполипидеми- ческий эффект при назначении статинов наступает через 2-3 недели от начала лечения. Однако результаты терапии по снижению ССО начинают проявляться не ранее 6-9 месяцев от начала приема статинов.

alt="" />Ловастатин Симвастатин Аторвастатин Флувастатин Розувастатин Правастатин
В настоящее время в России зарегистрированы более 30 статинов-генериков (воспроизведенные копии оригинальных препаратов), некоторые из которых представлены в таблице 8.
Статины-генерики при регистрации испытывают на биоэквивалентность с оригинальными препаратами. К сожалению многие статины-гене- рики не прошли через пострегистрационные, ознакомительные, клинические исследования, что по мнению экспертов секции атеросклероза ВНОК неправильно, т. к. практика показывает, что в ряде случаев не наблюдается полной эквивалентности генериков с оригинальными препаратами по степени изменений показателей липидного спектра.
Статины-генерики применяются в тех же дозах 20-40 мг/сут, что и оригинальные статины. Как правило, по своей гиполипидемической активности они не уступают оригинальным препаратам, но являются менее дорогостоящими, что в какой-то мере помогает решать проблему их доступности более широкому кругу пациентов. Все эти вопросы врач должен обсудить с пациентом при назначении лечения для того, чтобы найти оптимально приемлемый вариант гиполипидемической терапии.
Переносимость и побочные эффекты лечения статинами. По данным завершенных клинических исследований, статины относятся к одним из самых безопасных классов лекарственных средств. Прием
Различные метаб Различные метаб Значимых метабо
нет
статинов изредка может сопровождаться болями в животе, метеоризмом, запорами. Повышение активности печеночных ферментов АЛ Т, ACT наблюдается у 1-5% больных. Если уровень хотя бы одного из перечисленных ферментов при двух последовательных измерениях превышает в 3 раза ВГН, прием статина нужно прекратить. В случаях умеренного повышения ферментов достаточно ограничиться снижением дозы препарата. Обычно в течение короткого времени уровни ферментов возвращаются к норме, и лечение возобновляют либо тем же препаратом в меньшей дозе, либо другим статином.
Согласно Report of NLA Task Force on Statin Safety, 2006, терапия статинами может быть рекомендована пациентам с хроническими болезнями печени, неалкогольным стеатогепатитом, жировой инфильтрацией печени. При этом требуется тщательный контроль за уровнем активности печеночных ферментов.
В 0,1-3% случаев при приеме статинов наблюдаются миалгия и миопатия. Выраженная миопа- тия проявляется болями в мышцах или мышечной слабостью и повышением активности КФК в 5 раз превышающим ВГН.
Самое тяжелое осложнение при терапии статинами — рабдомиолиз (распад поперечнополосатой мышечной ткани) возникает, если своевременно не диагностировать миопатию и продолжить лечение
статином. Рабдомиолиз — тяжелое, жизнеугрожающее осложнение, проявляющееся миалгией, мио- патией, мышечной слабостью, повышением активности КФК более 10 ВГН, повышением креатинина и миоглобинурией. Рабдомиолиз требует срочной госпитализации.
Для лечения рабдомиолиза используют экстракорпоральные методы очистки крови — плазмафе- рез и гемодиализ. Рабдомиолиз чаще наблюдается при одновременном назначении статинов с фибра- тами, цитостатиками, антибиотиками-макролида- ми. Причина более частого возн икновения осложнений при таком сочетании обусловлена тем, что метаболизм ловастатина, симвастатина, аторваста- тина происходит через систему цитохрома Р-450 и ее изоформы ЗА4. Конкурентное связывание фермента ведет к повышению концентрации статинов в плазме крови и, следовательно, к увеличению их миотоксических свойств. В таблице 9 показано через какие ферментные изоформы цитохрома Р-450 происходит метаболизм различных статинов.
Статины метаболизируются, главным образом, при участии изоферментов ЗА4 и 2С9 системы цитохрома Р-450 в печени. Ниже представлен перечень препаратов, метаболизм которых также осуществляется через эти изоформы цитохрома Р-450 (таблица 10).
При необходимости сочетания этих препаратов со статинами (особенно с сильнодействующими) следует назначать минимальную дозу статинов, тщательно контролировать содержание печеночных ферментов и КФК не реже 1 раза в месяц.

<< | >>

↑

Источник: Оганов Р.Г.. Всероссийское научное общество кардиологов Национальные клинические рекомендации. 2009

Еще по теме Медикаментозная терапия нарушений липидного обмена:

- Кардиология - Физиология человека - Философия здоровья -