Химическая природа и общие механизмы действия гормонов

Гормоны подразделяют по химической природе на три группы: 1) производные аминокислот — тиреоидные гормоны, адреналин, гормоны эпифиза; 2) пептидные гормоны, простые (протеины) и сложные (гликопротеиды) белки — гипоталамические нейропептиды, гормоны гипофиза, островкового аппарата поджелудочной железы, околощитовидных желез; 3) стероидные гормоны, образующиеся из холестерина гормоны коры надпочечников, половых желез, гормон почечного происхождения кальцитриол.

Механизмы действия пептидных, белковых гормонов и катехоламинов
Молекулу гормона обычно называют первичным посредником регуляторного эффекта, или лигандом. Молекулы большинства гормонов связываются со специфическими для них рецепторами плазматических мембран клеток мишеней, образуя лиганд-рецепторный комплекс. Для пептидных, белковых гормонов и катехоламинов его образование является основным начальным звеном механизма действия и приводит к активации мембранных ферментов и образованию различных вторичных посредников гормонального регуляторного эффекта, реализующих свое действие в цитоплазме, органоидах и ядре клетки. Среди ферментов, активируемых лиганд-рецептор- ным комплексом, описаны: аденилатциклаза, гуанилатциклаза, фосфолипазы С, D и А2, тирозинкиназы, фосфаттирозинфосфатазы, фосфоинозитид-3- ОН-киназа, серинтреонин-киназа, синтаза N0 и др. Вторичными посредниками, образующимися под влиянием этих мембранных ферментов, являются: 1) циклический аденозинмонофосфат (цАМФ); 2) циклический гуано- зинмонофосфат (цГМФ); 3) инозитол-3-фосфат (ИФЗ); 4) диацилглицерол]

Таблица 6.1. Органы, ткани и клетки с эндокринной функцией
№	Органы	/>Ткань, клетки	Гормоны
		1. Эндокринные железы
1.	ГИПОФИЗ
	а) аденогипо-	Кортикотрофы	Кортикотропин
	физ	Гонадотрофы	Меланотропин Фоллитропин Лютропин
		Тиреотрофы	Тиреотропин
		Соматотрофы	Соматотропин
		Лактотрофы	Пролактин
	б) нейроги-	Питуициты	Вазопрессин
	пофиз		Окситоцин Эндорфины
2.	Надпочечники
	а) корковое	Клубочковая зона	Минералокортикоиды
	вещество	Пучковая зона	Глюкокортикоиды
		Сетчатая зона	Половые стероиды
	б) мозговое	Хромаффинные клетки	Адреналин (Норадреналин)
	вещество		Адреномедуллин
3.	Щитовидная же-	Фолликулярные тиреоциты	Трийодтиронин
	леза	К-клетки	Тетрайодтиронин Кальцитонин
4.	Околощитовид-	Главные клетки	Паратирин
	ные железы	К-клетки	Кальцитонин
5.	Эпифиз	Пинеоциты	Мелатонин
		2. Органы с эндокринной тканью
6.	Поджелудочная	Островки Лангерганса
	железа	альфа-клетки	Глюкагон
		бета-клетки	Инсулин
		дельта-клетки	Соматостатин
7.	Половые железы
	а) семенники	Клетки Лейдига	Тестостерон
		Клетки Сертолли	Эстерогены Ингибин
	б)яичники	Клетки гранулезы	Эстрадиол Эстрон Прогестерон
		Желтое тело	Прогестерон
		3. Органы с инкреторной функцией клеток
8.	Желудочно-ки-	Эндокринные и энтерохром-	Регуляторные пептиды
	шечный тракт	аффинные клетки желудка и тонкого кишечника
9.	Плацента	Синцитиотрофобласт	Хорионический гонадотропин Пролактин
		Цитотрофобласт	Эстриол Прогестерон
10.	Тимус	Тимоциты	Тимозин, Тимопоэтин, Тимулин
11.	Почка	ЮГА	Ренин
	/>	Перитубуляерные клетки	Эритропоэтин
		Канальцы	Кальцитриол
12.	Сердце	Миоциты предсердий	Атриопептид Соматостатин Ангиотензин-И
13.	Кровеносные	Эндотелиоциты	Эндотелины
	сосуды		N0
			Гиперполяризуюгций фактор Простагландины Регуляторы адгезии

5) олиго (А) (2,5-олигоизоаденилат); 6) Са2+ (ионизированный кальций)', 7) фосфатидная кислота; 8) циклическая аденозиндифосфатрибоза; 9) N0 {оксид азота). Многие гормоны, образуя лиганд-рецепторные комплексы, вызывают активацию одновременно нескольких мембранных ферментов и, соответственно, вторичных посредников.
Значительная часть гормонов и биологически активных веществ взаимодействуют с семейством рецепторов, связанных с G-белками плазматической мембраны (андреналин, норадреналин, аденозин, ангиотензин, эндотелии и др.). Основные системы вторичных посредников Система аденилатциклаза—цАМФ (рис. 6.1). Мембранный фермент аденилатциклаза может находиться в двух формах — активированной и неактивированной. Активация аденилатциклазы происходит под влиянием гормон-рецепторного комплекса, образование которого приводит к связыванию гуанилового нуклеотида (ГТФ) с особым регуляторным стимулирующим белком {GS-белок), после чего GS-белок вызывает присоединение Mg к аденилатциклазе и ее активацию. Так действуют активирующие аде- нилатциклазу гормоны — глюкагон, тиротропин, паратирин, вазопрессин (через V-2-рецепторы), гонадотропин и др. Ряд гормонов, напротив, подавляет аденилатциклазу — соматостатин, ангиотензин-II и др. Гормон-ре- цепторные комплексы этих гормонов взаимодействуют в мембране клетки с другим регуляторным ингибирующим белком {GI-белок), который вызывает гидролиз гуанозинтрифосфата (ГТФ) до гуанозиндифосфата (ГДФ) и, соответственно, подавление активности аденилатциклазы. Адреналин через (3-адренорецепторы активирует аденилатциклазу, а через а,-адренорецепто- ры ее подавляет, что во многом и определяет различия эффектов стимуляции разных типов рецепторов.
Под влиянием аденилатциклазы из АТФ синтезируется цАМФ, вызывающий активацию двух типов протеинкиназ в цитоплазме клетки, ведущих к фосфорилированию многочисленных внутриклеточных белков. Это повышает или снижает проницаемость мембран, активность и количество ферментов, т. е. вызывает типичные для гормона метаболические и, соответственно, функциональные сдвиги жизнедеятельности клетки.

В табл. 6.2 приведены основные эффекты активации цАМФ-зависимых протеинкиназ.
Кроме активации протеинкиназ внутриклеточные эффекты цАМФ реализуются также через другие механизмы: систему кальций—кальмодулин, трансметилазную систему, аденозин-5-монофосфат — аденозин, тирозин- киназы. О роли системы кальций—кальмодулин сказано ниже.
Таблица 6.2. Некоторые эффекты фосфорилирования белков клетки цАМФ-зависимой

протеинкиназой
Виды белков	Эффекты фосфорилирования
Компоненты мембран Ферменты, лимитирующие скорость метаболического процесса Белки рибосом Ядерные белки Белки микротрубочек	Изменения проницаемости Активация или подавление Активирование или подавление трансляции Активация или подавление транскрипции Секреторный, двигательный эффекты или изменение конфигурации клетки

Рис. 6.1. Опосредование гормонального сигнала системой аденилатциклаза— цАМФ.


Образование гормон-рецепторного комплекса приводит к связыванию гуанилового нуклеотида (ГТФ) с регуляторным стимулирующим белком (GS-белок), последний вызывает присоединение Mg к аденилатциклазе и ее активацию (слева вверху). Так действуют активирующие аде- нилатциклазу гормоны — глюкагон, тиротропин, паратирин и др. Гормон-рецепторные комплексы соматостатина, ангиотензина-П и других подавляющих аденилатциклазу гормонов взаимодействуют в мембране клетки с другим регуляторным ингибирующим белком (GI-бе- лок), который вызывает гидролиз ГТФ до ГДФ и, соответственно, подавление активности аде- нилатциклазы (вверху справа). Под влиянием аденилатциклазы из АТФ синтезируется цАМФ, вызывающий активацию протеинкиназ в цитоплазме клетки и фосфорилирование многочисленных внутриклеточных белков. Это меняет проницаемость мембран, активность и количество ферментов, т. е. вызывает типичные для гормона метаболические и, соответственно, функциональные сдвиги. Внутриклеточные эффекты цАМФ реализуются также через другие механизмы: систему кальций-кальмодулин, трансметилазную систему, аденозин-5-монофосфат — аденозин, тирозинкиназы.
Трансметилазная система обеспечивает метилирование ДНК, всех типов РНК, белков хроматина и мембран, ряда гормонов на уровне тканей, фосфолипидов мембран. Это способствует реализации многих гормональных влияний на процессы пролиферации, дифференцировки, состояние проницаемости мембран и свойства их ионных каналов и, что важно подчеркнуть особо, влияет на доступность мембранных рецепторных белков молекулам гормонов.
Прекращение гормонального эффекта, реализуемого через систему аде- нилатциклаза—цАМФ, осуществляется с помощью специального фермента фосфодиэстеразы цАМФ, вызывающей гидролиз этого вторичного посредника с образованием аденозин-5-монофосфата. Однако этот продукт гидролиза превращается в клетке в аденозин, также обладающий эффектами вторичного посредника, так как подавляет в клетке процессы метилирования. Система гуанилатциклаза-цГМФ. Активация мембранной гуанилат- циклазы происходит не под непосредственным влиянием гормон-рецеп- торного комплекса, а опосредованно через ионизированный кальций и ок- сидантные системы мембран. Определяющая эффекты ацетилхолина стимуляция активности гуанилатциклазы также осуществляется опосредованно через Са2+. Через активацию гуанилатциклазы реализует эффект и натрийуретический гормон предсердий — атриопептид. Путем активации пе- рекисного окисления стимулирует гуанилатциклазу гормон эндотелия сосудистой стенки оксид азота — расслабляющий эндотелиальный фактор. Под влиянием гуанилатциклазы из ГТФ синтезируется цГМФ, активирующий цГМФ-зависимые протеинкиназы, которые уменьшают скорость фосфорилирования легких цепей миозина в гладких мышцах стенок сосудов, приводя к их расслаблению. В большинстве тканей биохимические и физиологические эффекты цАМФ и цГМФ противоположны. Примерами могут служить стимуляция сокращений сердца под влиянием цАМФ и торможение их цГМФ, стимуляция сокращения гладких мышц кишечника цГМФ и подавление цАМФ. цГМФ обеспечивает гиперполяризацию рецепторов сетчатки глаза под влиянием фотонов света. Ферментативный гидролиз цГМФ, а следовательно, и прекращение гормонального эффекта, осуществляется с помощью специфической фосфодиэстеразы. Система фосфолипаза С — инозитол-3-фосфат (рис. 6.2). Гормонре- цепторный комплекс с участием регуляторного G-белка ведет к активации мембранного фермента фосфолипазы С, вызывающей гидролиз фосфолипидов мембраны с образованием двух вторичных посредников: инозитол- 3-фосфата и диацилглицерола. Инозитол-З-фосфат вызывает выход Са2+ из внутриклеточных депо, в основном из эндоплазматического ретикулума, ионизированный кальций связывается со специализированным белком кальмодулином, что обеспечивает активацию протеинкиназ и фосфорилирование внутриклеточных структурных белков и ферментов. В свою очередь диацилглицерол способствует резкому повышению сродства протеинкиназы С к ионизированному кальцию, последний без участия кальмоду- лина ее активирует, что также завершается процессами фосфорилирования белков. Диацилглицерол одновременно реализует и другой путь опосредования гормонального эффекта за счет активирования фосфолипазы А-2. Под влиянием последней из мембранных фосфолипидов образуется арахи- доновая кислота, являющаяся источником мощных по метаболическим и физиологическим эффектам веществ — простагландинов и лейкотриенов. В разных клетках организма превалирует один или другой путь образования вторичных посредников, что в конечном счете и определяет физиологиче-

Рис. 6.2. Опосредование гормонального сигнала системой фосфолипаза С—инози- тол-3-фосфат.


Образование гормон-рецепторного комплекса при участии регуляторного G-белка активирует мембранную фосфолипазу С, вызывающую гидролиз фосфолипидов мембраны с образованием двух вторичных посредников: инозитол-3-фосфата и диацилглицерола. Инозитол-З-фосфат ведет к выходу Са2+ из внутриклеточных депо. Связывание ионизированного кальция со специализированным белком кальмодулином активирует протеинкиназы и вызывает фосфорилирование внутриклеточных структурных белков и ферментов. Диацилглицерол повышает сродство протеинкиназы С к Са2+, способствуя ее активации, что также завершается процессами фосфорилирования белков. Диацилглицерол одновременно реализует другой путь опосредования гормонального эффекта, активируя фосфолипазу А-2 и образование простаноидов.
ский эффект гормона. Через рассмотренную систему вторичных посредников реализуются эффекты адреналина (при связи с альфа-адренорецептором), вазопрессина (при связи с V-1 -рецептором), ангиотензина-II, сома- тостатина, окситоцина. Система кальций—кальмодулин. Ионизированный кальций поступает в клетку после образования гормон-рецепторного комплекса либо из внеклеточной среды за счет активирования медленных кальциевых каналов мембраны (как это происходит, например, в миокарде), либо из внутриклеточных депо под влиянием инозитол-3-фосфата. В цитоплазме немышечных клеток кальций связывается со специальным белком-кальмодули- ном, а в мышечных клетках роль кальмодулина выполняет тропонин С. Связанный с кальцием кальмодулин изменяет свою пространственную организацию и активирует многочисленные протеинкиназы, обеспечивающие фосфорилирование, а следовательно изменение структуры и свойств белков. Кроме того комплекс кальций—кальмодулин активирует фосфо- диэстеразу цАМФ, что подавляет эффект циклического соединения как вторичного посредника. Вызываемое гормональным стимулом кратковременное увеличение в клетке кальция и его связывание с кальмодулином является пусковым стимулом для многочисленных физиологических процессов — сокращения мышц, секреции гормонов и выделения медиаторов, синтеза ДНК, изменения подвижности клеток, транспорта веществ через мембраны, изменения активности ферментов. Взаимосвязи вторичных посредников
В клетках организма присутствуют или могут образовываться одновременно несколько вторичных посредников. В связи с этим между вторичными посредниками устанавливаются различные взаимоотношения: 1) равнозначное участие, когда разные посредники необходимы для полноценного гормонального эффекта; 2) один из посредников является основным, а другой лишь способствует реализации эффектов первого; 3) посредники действуют последовательно (например, инозитол-3-фосфат обеспечивает освобождение кальция, диацилглицерол облегчает взаимодействие кальция с протеинкиназой С); 4) посредники дублируют друг друга для обеспечения избыточности с целью надежности регуляции; 5) посредники являются антагонистами, т. е. один из них включает реакцию, а другой — тормозит (например, в гладких мышцах сосудов инозитол-3-фосфат и кальций реализуют их сокращение, а цАМФ — расслабление).

Еще по теме Химическая природа и общие механизмы действия гормонов:

1. Механизм действия стероидных гормонов
2. Виды и пути действия гормонов
3. Физико-химические гомеостатические механизмы
4. Регуляторные функции гормонов клеток, сочетающих выработку гормонов и неэндокринные функции Регуляторные функции гормонов плаценты
5. Самоорганизация в химических и биологических процессах. Химико-биологические предпосылки и механизмы жизни
6. Краткая характеристика химического оружия и очага химического поражения
7. Регуляторные функции гормонов эндокринных тканей в органах, обладающих неэндокринными функциями Регуляторные функции гормонов поджелудочной железы
8. 3. ИНФОРМАЦИОННАЯ БЛОКАДА РЕГИОНА: МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ
9. § 1. Механизм действия огнегасительных средств
10. ГЛАВА 3 Общие принципы и механизмы регуляции физиологических функций
11. Раздел II Действие государства и права: цели, средства и механизм
12. Общие вопросы взаимоотношения общества и природы
13. 1. Общие условия совершения исполнительных действий
14. СОЦИАЛЬНОЕ ДЕЙСТВИЕ И ПОВЕДЕНИЕ Общие положения
15. § 2. Юридическая природа действий управомоченного по заявлению требования
16. 3. ФАКТОРЫ СРЕДЫ И ОБЩИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ ИХ ДЕЙСТВИЯ НА ОРГАНИЗМЫ