Представление и распознавание антигена

В случае неэффективности раннего защитного ответа и факторов врожденного иммунитета в организме накапливаются микроорганизмы, содержащие чужеродные антигены. Контакт этих антигенов с клетками иммунной системы приводит к развитию специфического иммунного ответа, который начинается с этапа представления и распознавания антигена.

Растворимые антигены в нативной форме связываются антителами и антигенраспознающими иммуноглобулиновыми рецепторами В-клеток.
Т-лимфоциты своими антигенраспознающими Т-клеточными рецепторами связывают короткие пептидные фрагменты белковых антигенов в комплексах с собственными молекулами главного комплекса гистосовместимости I или II классов на мембранах антигенпредставляющих клеток.
Молекулы главного комплекса гистосовместимости на поверхности лейкоцитов человека, получили название «человеческие лейкоцитарные антигены» (Human Leukocyte Antigens — HLA). Молекулы главного комплекса гистосовместимости I класса присутствуют на поверхности всех типов клеток, кроме эритроцитов и клеток трофобласта. Молекулы главного комплекса гистосовместимости II класса находятся на поверхности антигенпредставляющих клеток: дендритных клеток, макрофагов, В-лимфо- цитов.
Антигенпредставляющие клетки играют важную роль на начальном (пусковом) этапе специфического иммунного ответа: 1) макрофаги, как правило, представляют антигены бактериального происхождения — продукты захвата и внутриклеточной переработки ими бактерий, 2) В-лимфо- циты представляют микробные антигены, антигены токсинов, связанные их поверхностными иммуноглобулиновыми рецепторами, 3) наиболее универсальными антигенпредставляющими клетками являются дендритные

Рис. 8.8. Взаимодействие Т-хелперов (ТЫ) с антигенпредставляющими дендритными клетками (ДК) опосредовано цитокинами (ИЛ-12, гамма-интерферон) и кости- мулирующими молекулами (CD40, CD40L).
В центре «иммунологического синапса» находятся: Т-клеточный антиген распознающий рецептор (1) и распознаваемый им комплекс антигенного пептида с молекулой главного комплекса гистосовместимости (2).

клетки, которые необходимы для запуска первичного иммунного ответа, представляют многие, в том числе опухолевые, антигены.
После захвата чужеродного белка — антигена этими клетками и его разложения до коротких пептидов внутри клеток происходит комплексирова- ние отдельных молекул главного комплекса гистосовместимости с конкретными пептидами. Такие комплексы транспортируются на поверхность антигенпредставляющих клеток (рис. 8.8).
При встрече антигенпредставляющей клетки с Т-лимфоцитом, несущим на своей поверхности подходящий по структуре антигенраспознающий рецептор, замыкается лиганд-рецепторная связь, т. е. происходит распознавание антигена.
CD4+ Т-лимфоциты способны распознавать антигенные пептиды в комплексах с собственными молекулами главного комплекса гистосовместимости II класса, a CD8+ Т-лимфоциты — в комплексах с собственными молекулами главного комплекса гистосовместимости I класса. Связывание антигена Т-клеточным рецептором служит сигналом усиления пролиферации данного Т-лимфоцита с последующей ускоренной дифференцировкой и активацией его клеток-потомков. В результате формируется клон Т-лим- фоцитов, способных при встрече с тем же антигеном быстро активироваться для участия в удалении патогенного агента. Активация Т- и В-лимфоцитов в иммунном ответе
Передача сигнала активации от антигенраспознающего рецептора в ядро клетки приводит к активации конкретных генов, ответственных за митотическую активность клеток, контролирующих продукцию клеткой биологически активных молекул, участвующих в антимикробной защите (антитела, цитокины).
В-лимфоцит получает одновременно два сигнала активации: от антигенраспознающего рецептора при его соединении с антигеном и от связывания его поверхностных костимулирующих молекул с соответствующими лигандами на Т-лимфоцитах. После этого В-лимфоцит пролиферирует и потомки его превращаются в зрелые антителопродуцирующие плазматические клетки.

Рис. 8.9. Основные формы специфического иммунного ответа.
В зависимости от направления дифференцировки ThO в сторону ТЫ или Th2 развивается, соответственно, клеточный или гуморальный иммунный ответ с активацией либо макрофагов, либо В-лимфоцитов под влиянием указанных цитокинов. Как Т-, так и В-лимфоциты могут дать начало долгоживущим клеткам, обеспечивающим поддержание «иммунологической памяти».

Т-лимфоцит в ответ на контакт с антигеном начинает пролиферировать, потомки его приобретают способность продуцировать определенные цитокины или превращаются в зрелые цитотоксические клетки. В зависимости от того, какие дополнительные сигналы активации (цитокины, костимули- рующие молекулы) получает Т-лимфоцит в момент контакта с антигеном, его потомки дифференцируются в двух разных направлениях, превращаясь в Т-хелперы, продуцирующие гамма-интерферон (ТЫ), или в Т-хелперы, продуцирующие интерлейкины-4, -5, -6, -10, -13 (Th2). Количественное преобладание ТЫ над Th2 является условием развития клеточного (клеточно-опосредованного) иммунного ответа. В случае преобладания Th2 развивается гуморальный иммунный ответ, проявляющийся продукцией специфических антител (рис. 8.9). Клеточный иммунный ответ
Клеточный иммунный ответ направлен против внутриклеточно паразитирующих микроорганизмов, основная защитная роль в нем принадлежит активированным макрофагам и цитотоксическим лимфоцитам (CD8+ CTL).
Макрофаги, инфицированные микроорганизмами, получают от ТЫ в качестве сигналов активации цитокины: гамма-интерферон и туморнекро- тизирующий фактор (ТНФ), которые действуют через свои рецепторы, вызывая усиленную продукцию макрофагами супероксидных и нитроксид- ных радикалов, убивающих внутриклеточные паразиты.

Цитотоксические CD8+ CTL способны убивать зараженные вирусами клетки при непосредственном контакте с ними. В месте контакта из CTL в мембрану клетки-мишени проникают порообразующие белки — перфори- ны, формирующие в мембране микроканалы, через которые в клетку-мишень проникают ферменты — фрагментины, вызывающие разрушение ядра клетки и ее гибель. Гуморальный иммунный ответ
Гуморальный иммунный ответ защищает преимущественно против внекле- точно паразитирующих микроорганизмов, которые доступны действию специфических антител. Продуцентами антител (иммуноглобулинов) являются потомки активированных В-лимфоцитов — плазматические клетки.
В-лимфоцит получает сигнал активации при соединении его антиген- распознающего рецептора с антигеном. Для активной пролиферации и дифференцировки в плазматические клетки потомки В-лимфоцита получают дополнительные сигналы активации — продуцируемые Th2 цитокины: интерлейкины-4, -5, -6, -10, -13. Те же цитокины усиливают продукцию и секрецию специфических для данного антигена антител зрелыми плазматическими клетками.
Специфические антитела — иммуноглобулины против конкретных антигенов бактерий (стафилококки, стрептококки, возбудители дифтерии, кишечных инфекций, клостридии и др.), связываясь с бактериальными токсинами, вызывают их нейтрализацию, т. е. утрату токсического действия на организм. Сами бактерии, связавшиеся со специфическими антителами, быстрее и легче захватываются и убиваются фагоцитирующими клетками или лизируются активированной системой комплемента.

Иммуноглобулины делятся на пять классов (изотипов): IgG, IgM, IgA, IgE, IgD. В нормальной сыворотке крови 80 % всех иммуноглобулинов составляют IgG, на долю IgM приходится 6 %, на долю IgA — 13 %, а на долю IgE и IgD — сотые или тысячные доли процента. Главными защитными иммуноглобулинами являются IgG. У иммуноглобулинов разных изотипов различаются защитные свойства (табл. 8.5).
Иммуноглобулин G (IgG) — мономер, доминирующий среди других изотипов иммуноглобулинов у взрослых в кровяном русле, легко диффундирующий из крови в ткани, единственный из иммуноглобулинов способен преодолевать плацентарный барьер и обеспечивать гуморальный иммунитет новорожденных первых месяцев жизни. Дополнительные порции материнского, содержащегося в молозиве IgG, поступают в кровоток новорожденного через слизистую оболочку кишечника. IgG составляют основную массу антител при иммунном ответе на повторную встречу с тем же анти-

Таблица 8.5. Защитные функции иммуноглобулинов (антител) разных изотипов

геном. IgG обеспечивает наиболее эффективную антибактериальную и антитоксическую защиту организма, действуя и в крови, и в тканях.
Иммуноглобулин М (IgM) — пентамер, состоящий из пяти четырехцепочечных структур, (называют еще макроглобулином из-за высокой молекулярной массы). IgM синтезируется раньше других классов в онтогенезе, может продуцироваться в организме плода в ответ на внутриутробную инфекцию. К этому классу иммуноглобулинов относятся так называемые нормальные антитела — изогемагглютинины групп крови: анти-А, анти-В. У взрослых иммуноглобулины этого изотипа первыми появляются на самых ранних стадиях гуморального иммунного ответа на инфекцию. Из-за больших размеров молекулы IgM обычно не покидают кровяного русла, но играют ведущую роль в антибактериальной защите кровяного русла от попадающих туда бактерий.
Иммуноглобулин A (IgA) циркулирует в сыворотке крови в виде мономеров или димеров. Димер IgA может связываться с полиглобулиновым рецептором на базолатеральной поверхности эпителиальных клеток и в комплексе с этим рецептором проникать в эпителиальные клетки. Внутри эпителиальной клетки такой комплекс подвергается протеолизу и через апикальную поверхность эпителиальной клетки секретируется образовавшийся комплекс димера IgA с фрагментом полиглобулинового рецептора, который получил название «секреторный компонент». Основными местами синтеза и секреции IgA являются: эпителий желудочно-кишечного тракта, респираторного тракта, лактирующие молочные железы, слюнные и слезные железы. В организм ребенка IgA попадают с молоком матери при грудном вскармливании. В составе секретов оболочек слизистых секреторный IgA — SIgA обеспечивает местный иммунитет слизистых оболочек. Защитное действие SIgA от проникновения через слизистые оболочки бактерий и вирусов зависит от его способности связывать микроорганизмы и препятствовать их адгезии или адсорбции на рецепторах слизистой оболочки.
В сыворотке крови здоровых людей иммуноглобулин Е (IgE), как правило, не содержится.
Защитное действие специфических антител реализуется с помощью нескольких механизмов: 1) усиление фагоцитоза бактерий, 2) нейтрализация бактериальных экзотоксинов и вирусов; 3) активация системы комплемента с последующим бактериолитическим действием ее мембранатакующего комплекса, 4) препятствие колонизации слизистых оболочек патогенными бактериями и адсорбции вирусов.
В результате гуморального иммунного ответа на бактериальную инфекцию в сыворотке крови накапливаются специфические антитела классов IgG и IgM. При взаимодействии этих антител с антигенами на поверхности бактерий создаются условия активации системы комплемента по классическому пути, результатом которого становится лизис бактерий (бактериолиз). Классический путь активации системы комплемента начинается со стадии соединения Clq с определенным участком молекулы иммуноглобулина, который становится доступным только после взаимодействия иммуноглобулина — антитела со своим антигеном. Clq при этом активируется, приобретая активность сериновой протеиназы (эстеразы), которая запускает каскадный процесс расщепления и присоединения последующих фракций: С4, С2, СЗ. После активации СЗ запускается дальнейший каскад формирования мембранатакующего комплекса (С5—С9), что ведет к лизису бактерий. Некоторые защитные функции активированных компонентов системы комплемента были описаны выше (см. раздел-8.3.1). Иммунологическая память как форма специфического иммунного ответа
После первой встречи организма с чужеродным антигеном в лимфоидных органах сохраняются долгоживущие потомки Т- и В-лимфоцитов, пролиферировавших в ответ на сигнал активации, полученный от антигенрас- познающих рецепторов. На мембране этих клеток-потомков сохраняются специфические для данного антигена рецепторы, способные связаться с ним при его повторном попадании в организм.
Способность иммунной системы организма ускоренно и усиленно отвечать активацией на повторную встречу с тем же антигеном характеризуется как «иммунологическая память».
Особенностями долгоживущих В-клеток памяти являются: 1) способность быстро отвечать пролиферацией и дифференцировкой в плазматические клетки на повторную встречу с антигеном, 2) способность быстро переключаться с синтеза IgM на синтез IgG и IgA, 3) способность быстро продуцировать и секретировать большое количество специфических антител с выраженными защитными свойствами.
Некоторые из ответивших пролиферацией на контакт с антигеном Т-лим- фоцитов не претерпевают дальнейшей дифференцировки, а после нескольких делений превращаются в клетки, способные сохраняться в органах иммунной системы более 20 лет и поддерживать состояние иммунологической памяти в отношении конкретного антигена. Особенностями Т-клеток памяти являются: 1) повышенная активность связывания антигена антигенрас- познающими рецепторами, 2) повышенное количество рецепторов интерлейкина-2, 3) готовность быстро ответить на повторный контакт с антигеном активацией, пролиферацией и дифференцировкой в клетки-эффекторы. Иммунологическая толерантность
Иммунологической толерантностью называют отсутствие специфического иммунного ответа на собственные антигены организма (аутоантигены).
В период внутриутробного развития фрагменты аугоантигенов могут заноситься в тимус с током крови. В тимусе происходит встреча функционально незрелых тимоцитов, уже имеющих антигенраспознающие рецепторы, с антигенпредставляющими клетками, несущими на поверхности аутологичные пептиды. Для незрелого тимоцита связывание его антигенрас- познающего рецептора с аутологичным пептидом служит сигналом апоптоза (гибели) или превращения в «анергичную» клетку, не способную в дальнейшем активироваться при контакте с данным антигеном. Приобретенная во внутриутробный период развития организма иммунологическая толерантность сохраняется на протяжении всей жизни.

<< | >>

↑

Источник: Ткаченко Б.И. Нормальная физиология человека. 2005

Еще по теме Представление и распознавание антигена:

- Кардиология - Физиология человека - Философия здоровья -